抗生素不只是抗生素?|聊聊Doxycycline這個老藥

楊卓叡 獸醫師 
本文同步刊載於 2022/03 臺北市獸醫師公會會刊 第四十卷 [淺談Subantimicrobial Dose Doxycycline, SDD 在小動物牙科臨床上之應用]
本文討論犬貓用藥、不適用人類
文章大綱

- 簡單介紹Doxycycline
- 什麼是MMPs
- 狗貓牙周病的病生理機制
- Doxycycline實際運用在狗貓牙周病上的效果
- SDD療法結論
- 參考文獻

簡單介紹Doxycycline

Doxycyline是屬於四環黴素類的一種廣效性抗生素，藉由和核糖體30S結合，破壞細菌合成蛋白質的能力，進而達到抑菌 (bacteriostatic) 的效果，是一種臨床上使用廣泛，而且不貴的藥物。Doxycycline在腸道代謝成非活化型後，約有75%藉由非膽汁路徑經由糞便排出，約25%是經由腎臟排出，只有小於5%是從膽汁排出。口服後大約在2.8小時候達到最大濃度，半衰期約為11.8小時。不過，今天並非著重在Doxycycline的抗菌能力，而是此藥其他的效果：降解基質金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 活性的能力 [7]。

基本上，四環素類抗生素如Tetracycline, Minocycline, Doxycycline等都具備此種效果 [4]，但Doxycycline可以用相對低的劑量達到相同的抑制MMPs效果，且其對多型核白血球類型 (PMN-type) 的MMP-9 (詳見下表1.) 的親和性大於纖維母細胞類型的MMP-1，因此為目前四環素類中的首選[8]，也是目前主要研究目標。除了對於MMPs的效果之外，Doxycycline還有清除活性氧類 (reactive oxygen species, ROS) 的功能，也就是附帶有一些清除自由基的能力。不論是MMPs或是ROS，都在牙周病中扮演一定的角色 [11]。

什麼是MMPs

    MMPs是一種鋅依賴型蛋白質溶解酵素家族的總稱，主要扮演分解細胞膜上及細胞外基質 (ECM) 蛋白質的角色，同時在牙周病的病生理機制中也佔有一席之地。早期我們認為牙周病的治療只要將口腔細菌清除乾淨就可以了，但是近年來越來越多文獻與研究指出，宿主免疫反應 (host immune response) 過度活化才是摧毀牙周軟組織與硬組織的重要原因，而MMPs就是其中一種宿主免疫反應時會增強活性的酵素，主要參與了破壞牙周韌帶 (periodontal ligament, PDL) 與引起齒槽骨吸收 (alveolar bone resorption) [7]。

酵素主要來源細胞功能
MMP-1多型核白血球 (Polymorphonuclear leukocyte, PMN)膠原蛋白酶，牙周病時，牙齦溝液 (gingival crevicular fluid, GCF) 中主要的MMP。
MMP-9PMN膠原蛋白酶，牙周病時，牙齦溝液 (gingival crevicular fluid, GCF) 中主要的MMP。
MMP-13骨頭及上皮細胞膠原蛋白酶，牙周病牙齦中主要的MMP，調控病理性齒槽骨流失。
表1. 牙周病中破壞性MMPs的類型 [7]

狗貓牙周病的病生理機制

有了上述基本概念後，接著了解牙周病的病生理機制。牙周病主要由兩大因素所組成：牙菌斑以及宿主免疫反應 [1]。牙周致病菌附著在牙齒上後，繁衍增值並同時形成生物膜 (牙菌斑)，開始擠壓其他菌叢的生存空間。隨著時間演進，菌叢型態由好氧菌轉變成厭氧菌，致病菌們開始分泌毒素引起發炎並破壞牙周組織。此時，組織會釋放出Cytokines像是IL-1和TNF-alpha吸引PMN過來，PMN受到吸引後進入到牙周組織，開始打著 [為了健康] 的大旗消滅細菌，噴出ROS，釋放蛋白酶，增加組織的MMPs活性，引發焦土戰。摧毀細菌的同時，也摧毀了牙周 [7]。

Doxycycline實際運用在狗貓牙周病上的效果

知道Doxycyline具備以上功能以及牙周病的病生理機制後，新研究跟治療如雨後春筍般湧出。此時就要面對一個問題：抗藥性—所有抗生素在長期使用之下不得不面對的難題。根據人類研究，在長期使用Tetracycline (每日250 mg, 持續2-7年) 的頑固性牙周病病患，有77%產生了抗藥性。因此，是否低劑量的Doxycycline仍有抑制MMP活性的效果儼然成為新的議題，而針對此議題的研究結果，答案是: Yes。

人類的文獻指出，1天2次 20 mg的Doxycycline連續口服2週，可在慢性牙周病的病患達到60-80%抑制膠原蛋白酶的效果，同時可以避免抗生素的副作用，與產生抗藥性的問題 [4,7]。甚至，在這樣的劑量下，不會影響腸胃道以及口腔的菌叢 [4,9,10]，意味著可能這樣的劑量不會引起抗生素常見的腹瀉問題，也不會讓口腔菌叢失去平衡。越來越多人類的研究文獻，說明了SDD應用在牙周病的病患，可以顯著減少牙周囊袋的深度 (probing depths)以及顯著增加牙齦的附著程度。搭配牙結石清除及牙根整平手術 (scaling and root planning, SRP)時，效果又更好 [4,6,7]。那麼，這樣美好的實驗結果，能否應用到狗貓身上呢？

要知道有沒有效果，要先探討幾個問題：1. 能否確實減少probing depth (是不是有效) 2. SDD的定義是多少mg/kg (最低有效劑量) 3. 會不會產生抗藥性 (最低有效劑量是否同時會抑制細菌生長)。 然而，目前SDD在小動物研究的文獻相當稀少，僅有少少幾篇。

其中一篇研究了20隻3-5歲Beagle [3]，其中15隻有中等到嚴重程度牙周病，實驗測試1, 2, 3, 及5 mg/kg，1天1次飯後30分鐘後口服膠囊，經過4週後，去測試CAL (牙骨質及琺瑯質交界處到囊袋底部的距離) 及BoP (探查後10秒內有出血) 是否改善，這篇文獻同時想釐清最低有效劑量是多少，而這樣有效的劑量是否會抑制細菌生長 (超過minimum inhibitory concentration, MIC)。

研究結果發現，1 mg/kg和2 mg/kg在血清中的濃度都小於MIC，因此確定不會引起抗藥性問題。經過4週後，CAL和BoP在2 mg/kg這組比起4週前和1 mg/kg這組都有顯著改善。因此2 mg/kg 1天1次似乎是一個不錯的劑量，既有效，又可以不引起抗藥性問題。但是，Doxycycline在狗的半衰期是11.8小時，也就是說1天1次會面臨到後面劑量不足的問題，這個問題就會有點兩難，因為2 mg/kg bid就會超過MIC。作者在文中有提到，考量抗藥性問題，2 mg/kg/d 拆成1天2次和1天1次都是可以考慮的選項。但有鑒於飼主配合度問題，還是比較建議1天1次。而這篇文獻的問題也是常見的獸醫文獻問題: 樣本數過少 [3]。

第二篇文獻選擇了12隻1.5歲，用silk和wire誘發牙周病的狗 [2]，清除牙菌斑以及結石後，6隻進行SDD治療 (2 mg/kg PO 1天1次)，另外6隻吃安慰劑，評估第0, 4, 8週時的牙菌斑指數 (PI) 、牙齦指數 (GI) 、 牙周囊袋深度 (PPD) 以及上述的CAL與BoP，同時做細菌培養評估菌叢變化。

研究結果發現，在第4和第8週時，所有的牙周指數SDD組都比安慰劑組好，同時這兩組之間的菌叢在第4和第8週也都一樣。然而SDD組自己跟自己比的話，第4週相較於第0週有明顯改善，但第4跟第8週就沒有明顯變化了。簡單的說，SDD的確有效，而且不會引起菌叢變化 [2]。

除了SDD以外，有文獻是研究局部使用doxycycline聚合物 (商品名: Doxirobe)，但台灣沒有上市，也不是本次討論的範圍，因此有興趣的會員可以自行參考相關文獻 [5,8]。

最後一篇文獻不是狗貓，而是做在小鼠上的文獻，主要用來評估SDD對於氧化壓力的影響，也就是評估他的ROS清除效果。一般來說所有的好氧有機體都會產生ROS，這些氧化物在細胞內會和抗氧化物維持一個動態平衡，因此當ROS過高時，細胞邊處於具有氧化壓力 (oxidative stress) 的狀態，此時便容易造成細胞凋亡。因此，假設Doxycycline具備清除ROS的能力，那是否對於宿主免疫反應過激的部分也有幫助呢？這就是這篇文獻想探討的層面 [11]。

這篇文獻總共選了30隻小鼠，分三組分別是對照組 (C)﹑實驗誘發牙周病組(PED)﹑誘發牙周病組 (PED) 加上SDD治療，並且以組織病理切片去測量齒槽骨高度與抗氧化物活性評估。結果發現PED+SDD組相較PED組齒槽骨的流失減少了21.99%。同時，PED+SDD的氧化物含量顯著的比PED少，PED+SDD的抗氧化物含量也顯著的比PED少，表示SDD治療中ROS產生較少，同時抗氧化物產生也較少，整體氧化還原狀態較為平衡。因此本篇文獻根據結果，告訴我們牙周病時會有較多的ROS累積，同時抗氧化物量也會明顯變多來因應增加的ROS，而Doxycycline可藉由抑制發炎區ROS的產生來達到減少氧化傷害的效果，並且減少齒槽骨的流失 [11]。

SDD療法結論

到目前為止，本文從牙周病的病生理出發，知道牙周病的問題不只是來自於牙菌斑帶來的傷害，還有宿主免疫反應引起的後果。處理牙菌斑和牙結石相對容易，除了一般常態麻醉下的牙結石清除之外，還要仔細的清除牙齦下結石，而牙齦下的部分才是真正造成問題的地方。然而，單單只是控制了細菌，就像一張桌子本來要要有三隻腳，只有一隻腳桌子是無法站立的。這張桌子另一隻腳是控制宿主免疫反應，最後一隻腳即是居家照顧。

根據人類的文獻和動物的文獻，本文幫助各位大概了解使用低劑量的Doxycycline (目前建議 2 mg/kg 1天1次) 對於牙周病控制有幫助，且不會有抗藥性產生 [2,3]。但是要記得，SDD治療還是得搭配牙結石牙菌斑的清除才能達到最佳效果 [7]，並不是單吃Doxycycline就能有神奇般療效。而目前的文獻只有發在狗身上，在貓身上還是未知，加上貓在使用Doxycycline時容易有食道狹窄的問題，因此使用上應該要更小心，避免違背Do No Harm的原則。

參考文獻：

  1. Caton, J. and Ryan, M., 2011. Clinical studies on the management of periodontal diseases utilizing subantimicrobial dose doxycycline (SDD). Pharmacological Research, 63(2), pp.114-120.
  2. Kim, S., Hwang, S., Jeong, M., Lee, Y., Lee, E., Park, Y., Ahn, J., Kim, S. and Seo, K., 2016. Clinical and microbiological effects of a subantimicrobial dose of oral doxycycline on periodontitis in dogs. The Veterinary Journal, 208, pp.55-59.
  3. Kim, S., Kim, S., Jeong, M., Lee, Y., Ahn, J., Park, Y., Ahn, J., Lee, E., Ryu, D. and Seo, K., 2013. Experimental determination of a subantimicrobial dosage of doxycycline hyclate for treatment of periodontitis in Beagles. American Journal of Veterinary Research, 74(1), pp.130-135.
  4. Lee, J., Lee, Y., Shin, S., Seol, Y., Ku, Y., Rhyu, I., Chung, C. and Han, S., 2004. Effect of Subantimicrobial Dose Doxycycline as an Effective Adjunct to Scaling and Root Planing. Journal of Periodontology, 75(11), pp.1500-1508.
  5. Lobprise, H. and Dodd, J., 2019. Wiggs’s veterinary dentistry. 2nd ed. Hoboken: Wiley Blackwell, p.197-199.
  6. Novak, M., Johns, L., Miller, R. and Bradshaw, M., 2002. Adjunctive Benefits of Subantimicrobial Dose Doxycycline in the Management of Severe, Generalized, Chronic Periodontitis. Journal of Periodontology, 73(7), pp.762-769.
  7. Preshaw, P., Hefti, A., Jepsen, S., Etienne, D., Walker, C. and Bradshaw, M., 2004. Subantimicrobial dose doxycycline as adjunctive treatment for periodontitis. A review. Journal of Clinical Periodontology, 31(9), pp.697-707.
  8. Reiter, A. and Gracis, M., 2019. BSAVA manual of canine and feline dentistry and oral surgery. 4th ed. Quedgeley, Gloucester: British Small Animal Veterinary Association, p.156.
  9. Thomas, J., Walker, C. and Bradshaw, M., 2000. Long-Term Use of Subantimicrobial Dose Doxycycline Does Not Lead to Changes in Antimicrobial Susceptibility. Journal of Periodontology, 71(9), pp.1472-1483.
  10. Walker, C., Preshaw, P., Novak, J., Hefti, A., Bradshaw, M. and Powala, C., 2005. Long-term treatment with sub-antimicrobial dose doxycycline has no antibacterial effect on intestinal flora. Journal of Clinical Periodontology, 32(11), pp.1163-1169.
  11. Yağan, A., Kesim, S. and Liman, N., 2014. Effect of Low-Dose Doxycycline on Serum Oxidative Status, Gingival Antioxidant Levels, and Alveolar Bone Loss in Experimental Periodontitis in Rats. Journal of Periodontology, 85(3), pp.478-489.

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